诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
“阳了”看病吃药医保咋报销？多地已明确→****** 编者按： 这里是民生调查局，见人所未见，调查民生之变。关注你想关注的、你没关注的，调查你想看的、未看到的。
中新网1月4日电 (中新财经 邵婉云)随着我国疫情防控措施优化调整，官方宣布1月8日起将对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”，“阳了”之后看病吃药医保如何报销也成为关注焦点。近期，多地明确了报销政策。
北京：将“复方氨酚烷胺胶囊”等多种药品临时纳入医保报销范围
图自北京市医疗保障局网站北京市医疗保障局网站2022年12月17日发布消息，为积极应对新型冠状病毒肺炎疫情，加强北京市保障工作力度，保障参保人员治疗新型冠状病毒肺炎用药需求，经国家医疗保障局批准，将复方氨酚烷胺胶囊、复方氨酚甲麻口服液、小儿氨酚黄那敏颗粒、氨咖黄敏胶囊、氯芬黄敏片、氨溴特罗口服溶液6个药品临时纳入北京市医疗保险、工伤保险药品报销范围。报销比例按照甲类药品执行。通知自2022年12月18日起执行，有效期至2023年3月18日。
此外，北京还明确将奈玛特韦片/利托那韦片、安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液、静注COVID-19人免疫球蛋白、疏风解毒颗粒等疫情防控药品临时纳入医保基金支付范围。
安徽：新冠感染门诊费用报销比例统一为70%
据安徽省医疗保障局网站消息，12月29日，安徽省医疗保障局、安徽省财政厅、安徽省卫生健康委员会联合发布关于做好新型冠状病毒感染门诊救治保障工作的紧急通知，明确参保人员新冠感染在统筹区域内普通门(急)诊治疗时，发生的符合新冠病毒肺炎诊疗方案及其他规定的医药费用，纳入基本医保统筹基金支付范围，不设起付线、报销限额，报销比例统一为70%。
同时，取消定点机构结算级别限制。将统筹区域内已开通基本医保统筹基金结算服务的定点医疗机构，临时全部纳入新冠感染门诊统筹结算范围，支持参保人员及时获得门诊救治和保障待遇。
针对新冠感染门诊费用的结算，通知指出，安徽省医保信息中心优化安徽省医保信息平台的结算系统模块，统一启用“新冠门诊(1102)”医疗类别，结算新冠感染的门诊费用。
参保人员因临时外出、探亲等新冠感染异地就诊，或在暂不具备联网结算条件的定点医疗机构就诊，或因跨年结转需暂停医保结算系统(停机)，或因网络故障等导致不能现场即时结算的，可持相关门诊费用票据到参保地医保经办机构申请手工报销。
山东：新冠症状网上问诊纳入医保报销 与线下报销政策一致
据山东省医疗保障局网站12月28日消息，山东省医疗保障局、山东省卫生健康委员会联合发布《关于做好新型冠状病毒感染互联网医疗保障服务工作的通知》，通知明确新冠相关症状互联网诊察费纳入基本医疗保险支付范围，与线下报销政策一致。
图自山东省医疗保障局网站同时，鼓励医疗机构提供24小时网上咨询服务，为儿童、孕产妇、老年人、透析患者和合并基础疾病的患者提供就医及心理咨询、用药指导服务。
通知要求，医保部门要及时结算支付“互联网+”医疗费用，加强智能审核，促进医保基金合理规范使用。
河南：将14种医疗机构制剂和6种中成药临时纳入医保支付范围
据河南省医保局网站12月30日消息，经国家医疗保障局批准，河南省医保局联合省人力资源和社会保障厅将用于新冠病毒防治的金蒡清疫颗粒等14种医疗机构制剂和青石颗粒等6种中成药临时纳入河南省基本医疗保险、工伤保险支付范围，支付期至2023年3月31日。
此前，12月9日，河南省医保局曾发文，将南阳市中医院申报的“九味清瘟饮颗粒”纳入河南省医保基金支付范围，按乙类药品管理，并明确医保基金按照药品监督管理部门批准调剂的范围支付。同时，本着保本微利、让利于民的原则，河南省医保局会同南阳市医保局开展议价谈判，确定医保支付限额。经过多轮议价，制剂价格由51.41元/盒降至48元/盒，降幅为6.6%，进一步降低患者药品费用负担。
广东：互联网首诊和抗原检测 医保给予政策支持
2022年12月，广东省医保局印发《关于进一步做好新冠肺炎“互联网+”医疗服务医保支付工作的通知》，参保人在“互联网+”医疗服务定点医疗机构(包括互联网医院、开展互联网诊疗服务的医疗机构)首诊，并开具处方发生的符合规定的诊查费和药品费，基本医疗保险基金按规定予以支付。药品配送服务费用不纳入医保支付范围。
图自广东省医保局网站按照国家医保局部署，广东省将新冠病毒抗原检测试剂及相应检测项目，临时性纳入广东省医保医用耗材目录和诊疗项目目录。参保患者在基层医疗机构发生的新冠病毒抗原检测费用，医保基金按规定予以支付。另外，参保人在定点零售药店购买新冠病毒抗原检测试剂的费用，可使用职工医保个人账户支付。参保人配偶、父母、子女均可使用参保人个人账户在定点医药机构购买抗原检测试剂。
湖北：36种新冠用药临时纳入医保
据湖北省医疗保障局2022年12月29日消息，经国家医疗保障局批准，自2022年12月29日起，小儿氨酚黄那敏颗粒、复方福尔可定糖浆等36种新冠病毒用药临时纳入湖北省医疗保险报销范畴，报销比例按照甲类药品执行。
此外，为保障医疗机构解热镇痛、止咳类感冒药等疫情防治用药供应，加强新冠感染治疗药品保供，满足群众所需，自12月16日起，湖北省医保局开通新冠感染相关急需药品应急挂网绿色通道。截至目前，已先后3批开展新冠感染相关急需药品应急挂网，实行先挂网后审核，分批挂网，应挂尽挂，确保全省医疗机构有序采购供应。3批新冠感染相关药品应急挂网清单中共涉及31个药品，均为感冒、发热、咳嗽等治疗药物，包含了市民急需的解热镇痛药布洛芬、小儿清肺颗粒、盐酸氨溴索口服溶液、氢溴酸右美沙芬胶囊、人免疫球蛋白等。同时，对挂网药品小儿清肺颗粒进行了价格调整，由原先的94.8元／盒，降至79元／盒。
云南：41个药品已临时纳入医保
云南省医疗保障局2022年12月30日发布通知，将桑菊银翘散等41个药品临时纳入医保支付范围，按甲类药品管理，医保支付时限为2023年1月1日至2023年3月31日。
云南省临时纳入医保支付范围的用药目录广西：15种新冠用药可刷医保
广西壮族自治区医疗保障局近期发布《自治区医保局关于将外感风痧颗粒等15个药品临时纳入基本医疗保险 基金支付范围的通知》，通知明确，经国家医疗保障局批准，将外感风痧颗粒等15个药品临时纳入基本医疗保险基金支付范围，按医保甲类药品报销。
广西壮族自治区临时纳入基本医疗保险基金支付范围药品名单陕西：234种新冠用药临时纳入医保
据陕西省医保局网站消息，2022年12月21日，陕西省医疗保障局、陕西省卫生健康委员会、国家税务总局陕西省税务局三家单位联合发布《关于进一步做好当前疫情防控医疗保障工作的通知》，将确诊和疑似患者使用《陕西省卫生健康委 陕西省中医药管理局关于印发陕西省新冠病毒感染中医药预防方案(第三版)和治疗方案(试行第四版)的通知》(陕卫中医发〔2022〕53号)中推荐的107种中成药及省药监局、省卫健委组织专家遴选的对新冠病情针对性强、治疗效果较明显的两类127种药物临时纳入医保支付范围，医保支付至2023年6月30日，保障确诊和疑似患者用药。(完)
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